藥品臨床試驗管理規範

藥品臨床試驗管理規範

一九九九年九月一日頒布實施

第一章　總則

• 第一條　為保證藥品臨床試驗過程規範，結果科學可靠，保護受試者的權益並保障其安全，根據《中華人民共和國藥品管理法》，參照國際公認原則，制定本規範。
• 第二條　藥品臨床試驗管理規範是臨床試驗全過程的標準規定，包括方案設計、組織、實施、監查、稽查、記錄、分析總結和報告。
• 第三條　凡藥品進行各期臨床試驗，包括人體生物利用度或生物等效性試驗，均須按本規範執行。

第二章　臨床試驗前的準備與必要條件

• 第四條　所有以人為對象的研究必須符合《赫爾辛基宣言》和國際醫學科學組織委員會頒布的《人體生物醫學研究國際道德指南》的道德原則，即公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和儘可能避免傷害。參加臨床試驗的各方都必須充分了解和遵循這些原則，並遵守中國有關藥品管理的法律法規。
• 第五條　進行藥品臨床試驗必須有充分的科學依據。準備在人體進行試驗前，必須周密考慮該試驗的目的，要解決的問題，預期的治療效果及可能產生的危害，預期的受益應超過可能出現的損害。選擇臨床試驗方法必須符合科學和倫理標準。
• 第六條　臨床試驗用藥品由申辦者準備和提供。進行臨床試驗前，申辦者必須提供該試驗用藥品的臨床前研究資料，包括處方組成、製造工藝和質量檢驗結果。所提供的藥學、臨床前和已有的臨床數據資料必須符合開始進行相應各期臨床試驗的要求，同時還應提供該試驗用藥品已完成和其它地區正在進行與臨床試驗有關的療效和安全性資料，以證明該試驗用藥品可用於臨床研究，為其安全性和臨床應用的可能性提供充分依據。
• 第七條　開展臨床試驗單位的設施與條件必須符合安全有效地進行臨床試驗的需要。所有研究者都應具備承擔該項臨床試驗的專業特長、資格和能力，並經過藥品臨床試驗管理規範培訓。臨床試驗開始前，研究者和申辦者應就試驗方案、試驗的監查、稽查和標準操作規程以及試驗中的職責分工等達成書面協議。

第三章　受試者的權益保障

• 第八條　在藥品臨床試驗的過程中，必須對受試者的個人權益給予充分的保障，並確保試驗的科學性和可靠性。倫理委員會與知情同意書是保障受試者權益的主要措施。
• 第九條　為確保臨床試驗中受試者的權益並為之提供公眾保證，應在參加臨床試驗的醫療機構內成立倫理委員會。倫理委員會應有從事非醫藥相關專業的工作者、法律專家及來自其他單位的委員，至少由五人組成，並有不同性別的委員。倫理委員會的組成和工作應相對獨立，不受任何參與試驗者的影響。
• 第十條　臨床試驗開始前，試驗方案需經倫理委員會審議同意並簽署批准意見後方能實施。在試驗進行期間，試驗方案的任何修改均應經倫理委員會批准後方能執行；試驗中發生任何嚴重不良事件，均應向倫理委員會報告。
• 第十一條　倫理委員會對臨床試驗方案的審查意見應在討論後以投票方式作出決定，委員中參與臨床試驗者不投票。因工作需要可邀請非委員的專家出席會議，但非委員專家不投票。倫理委員會應建立其工作程序，所有會議及其決議均應有書面記錄，記錄保存至臨床試驗結束後五年。
• 第十二條　倫理委員會應從保障受試者權益的角度嚴格按下列各點審議試驗方案：

（一）研究者的資格、經驗、是否有充分的時間參加審議中的臨床試驗，人員配備及設備條件等是否符合試驗要求。

（二）試驗方案是否適當，包括研究目的、受試者及其他人員可能遭受的風險和受益及試驗設計的科學性。

（三）受試者入選的方法、向受試者或其家屬或監護人或法定代理人提供有關本試驗的信息資料是否完整易懂、獲取知情同意書的方法是否適當。

（四）受試者因參加臨床試驗而受到損害甚至發生死亡時，給予治療或保險措施。

（五）對試驗方案提出的修正意見是否可接受。

（六）定期審查臨床試驗進行中受試者的風險程度。

• 第十三條　倫理委員會應在接到申請後儘早召開會議，審閱討論，簽發書面意見，並附上出席會議的委員名單、其專業情況及本人簽名。倫理委員會的意見可以是：

（一）同意。

（二）作必要的修正後同意。

（三）不同意。

（四）終止或暫停已批准的試驗。

• 第十四條　研究者或其指定的代表必須向受試者說明有關臨床試驗的詳細情況：

（一）受試者參加試驗應是自願的，而且在試驗的任何階段有權隨時退出試驗而不會遭到歧視或報復，其醫療待遇與權益不受影響。

（二）必須使受試者了解，參加試驗及在試驗中的個人資料均屬保密。倫理委員會、藥品監督管理部門或申辦者在工作需要時，按規定可以查閱參加試驗的受試者資料。

（三）試驗目的、試驗的過程與期限、檢查操作、受試者預期可能的受益和可能發生的風險與不便，告知受試者可能被分配到試驗的不同組別。

（四）試驗期間，受試者可隨時了解與其有關的信息資料。必須給受試者充分的時間以便考慮是否願意參加。對無能力表達同意的受試者，應向其法定代理人提供上述介紹與說明。知情同意的說明過程應採用受試者或其合法代表能理解的語言和文字。

（五）如發生與試驗相關的損害時，受試者可以獲得治療和適當的保險補償。

• 第十五條　經充分和詳細解釋試驗的情況後獲得知情同意書。

（一）由受試者或其法定代理人在知情同意書上簽字並註明日期，執行知情同意過程的研究者或其代表也需在知情同意書上簽名並註明日期。

（二）在受試者或其合法代表均無閱讀能力時，則在整個知情過程中應有一名見證人在場，經過詳細解釋知情同意書後，受試者或其合法代表作口頭同意，並由見證人簽名和註明日期。

（三）對無行為能力的受試者，如果倫理委員會原則上同意、研究者認為受試者參加試驗符合其本身利益時，則這些病人也可以進入試驗，同時應由其法定監護人簽名並註明日期。

（四）如果受試者、見證人或監護人簽字的知情同意書均未取得，則必須由研究者將上述情況和不能取得的詳細理由記錄在案並簽字。

（五）如發現涉及試驗用藥品的重要新資料則必須將知情同意書作書面修改送倫理委員會批准後，再次取得受試者同意。

第四章　試驗方案

• 第十六條　臨床試驗開始前應制定試驗方案，該方案應由研究者與申辦者共同商定並簽字，報倫理委員會審批後實施。
• 第十七條　臨床試驗方案應包括以下內容：

（一）臨床試驗的題目和立題理由。

（二）試驗的目的和目標；試驗的背景，包括試驗用藥品的名稱、非臨床研究中有臨床意義的發現和與該試驗有關的臨床試驗結果、已知對人體的可能危險與受益。

（三）進行試驗的場所，申辦者的姓名和地址，試驗研究者的姓名、資格和地址。

（四）試驗設計包括對照或開放、平行或交叉、雙盲或單盲、隨機化方法和步驟、單中心或多中心試驗等。

（五）受試者的入選標準和排除標準，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法及受試者退出試驗的標準。

（六）根據統計學原理計算要達到試驗預期目的所需的病例數。

（七）根據藥效學與藥代動力學研究的結果及量效關係制定試驗用藥品和對照藥的給藥途徑、劑量、給藥次數、療程和有關合併用藥的規定。

（八）擬進行臨床和實驗室檢查的項目、測定的次數和藥代動力學分析等。

（九）試驗用藥，包括安慰劑、對照藥的登記與使用記錄、遞送、分發方式及儲藏條件的制度。

（十）臨床觀察、隨訪步驟和保證受試者依從性的措施。

（十一）中止和停止臨床試驗的標準，結束臨床試驗的規定。

（十二）規定的療效評定標準，包括評定參數的方法、觀察時間、記錄與分析。

（十三）受試者的編碼、治療報告表、隨機數字表及病例報告表的保存手續。

（十四）不良事件的記錄要求和嚴重不良事件的報告方法，處理併發症的措施以及隨訪的方式和時間。

（十五）試驗密碼的建立和保存，緊急情況下何人破盲和破盲方法的規定。

（十六）評價試驗結果採用的方法和必要時從總結報告中剔除病例的依據。

（十七）數據處理與記錄存檔的規定。

（十八）臨床試驗的質量控制與質量保證。

（十九）臨床試驗預期的進度和完成日期。

（二十）試驗結束後的醫療措施。

（二十一）各方承擔的職責和論文發表等規定。

（二十二）參考文獻。

臨床試驗中，若確有需要，可以按規定程序對試驗方案作修正。

第五章　研究者的職責

• 第十八條　負責臨床試驗的研究者應具備下列條件：

（一）在合法的醫療機構中具有任職行醫的資格。

（二）具有試驗方案中所要求的專業知識和經驗。

（三）對臨床試驗研究方法具有豐富經驗或者能得到本單位有經驗的研究者在學術上的指導。

（四）熟悉申辦者所提供的與臨床試驗有關的資料與文獻。

（五）具有並有權支配進行該項試驗所需要的人員和設備條件。

（六）熟悉臨床試驗管理規範，遵守國家有關法律、法規和道德規範。

• 第十九條　研究者必須詳細閱讀和了解試驗方案的內容，與申辦者共同簽署臨床試驗方案，並嚴格按照方案和本規範的規定執行。研究者應及時向倫理委員會遞交臨床試驗方案，請求批准。
• 第二十條　研究者應了解並熟悉試驗用藥的性質、作用、療效及安全性(包括該藥品臨床前研究的有關資料)，同時也應掌握臨床試驗進行期間發現的所有與該藥品有關的新信息。
• 第二十一條　研究者必須在有良好醫療設施、實驗室設備、人員配備的醫療機構進行臨床試驗，該機構應具備處理緊急情況的一切設施，以確保受試者的安全。實驗室檢查結果必須正確可靠。
• 第二十二條　研究者應獲得所在醫院或主管單位的同意，保證有充分的時間在方案規定的期限內負責和完成臨床試驗。研究者須向參加臨床試驗的所有工作人員說明有關試驗的資料、規定和職責，確保有足夠數量並符合試驗方案入選標準的受試者進入臨床試驗。
• 第二十三條　研究者應向受試者說明經倫理委員會同意的有關試驗的詳細情況，並取得知情同意書。
• 第二十四條　研究者負責作出與臨床試驗相關的醫療決定，保證受試者在試驗期間出現不良事件時得到適當的治療。
• 第二十五條　研究者有義務採取必要的措施以保障受試者的安全，並記錄在案。在臨床試驗過程中如發生嚴重不良事件，研究者應立即對受試者採取適當的治療措施，同時報告藥品監督管理部門、申辦者和倫理委員會，並在報告上簽名及註明日期。
• 第二十六條　研究者應保證將數據準確、完整、及時、合法地載入病例報告表。
• 第二十七條　研究者應接受申辦者派遣的監查員或稽查員的監查和稽查及藥品監督管理部門的稽查和視察，確保臨床試驗的質量。
• 第二十八條　研究者應與申辦者商定有關臨床試驗的費用，並在合同中寫明。
• 第二十九條　臨床試驗完成後，研究者必須寫出總結報告，簽名並註明日期後送申辦者。
• 第三十條　研究者提前終止或暫停一項臨床試驗必須通知受試者、申辦者、倫理委員會和國家藥品監督管理局，並闡明理由。

第六章　申辦者的職責

• 第三十一條　申辦者負責發起、申請、組織、資助和監查一項臨床試驗。申辦者通常為一製藥公司，也可以是其他組織和機構。若申辦者為一外國機構，則必須有一個在中國具有法人資格的代表按中國法規履行規定的責任。申辦者按國家法律、法規等有關規定，向國家藥品監督管理局遞交臨床試驗的申請。申辦者可委託合同研究組織執行臨床試驗中的某些工作和任務。
• 第三十二條　申辦者建議臨床試驗的單位和研究者人選，認可其資格及條件以保證試驗的完成。
• 第三十三條　申辦者提供研究者手冊，其內容包括試驗用藥的化學、藥學、毒理學、藥理學和臨床的(包括以前的和正在進行的試驗)資料和數據。
• 第三十四條　申辦者在獲得國家藥品監督管理局批准並徵得倫理委員會同意後開始按方案和本規範組織臨床試驗。
• 第三十五條　申辦者與研究者共同設計臨床試驗方案，述明在數據處理、統計分析、結果報告、發表論文方式等方面職責及與研究者的協議分工。簽署雙方同意的試驗方案及合同。
• 第三十六條　申辦者向研究者提供具有易於識別、正確編碼並貼有特殊標籤的試驗用藥品、標準品、對照藥品或安慰劑，並保證該藥的質量合格。試驗用藥品應按試驗方案的需要(如盲法)進行適當包裝，並應用批號或系列號加以保存。申辦者應建立藥品登記、保管、分發的管理制度和記錄系統。
• 第三十七條　申辦者任命監查員，並為研究者所接受，監查臨床試驗的進行。
• 第三十八條　申辦者負責建立臨床試驗的質量控制和質量保證系統。需要時，申辦者可組織對臨床試驗的稽查以保證質量。
• 第三十九條　申辦者與研究者共同迅速研究所發生的嚴重不良事件，採取必要的措施以保證受試者的安全，並及時向藥品監督管理部門報告，同時向涉及同一藥品的臨床試驗的其他研究者通報不良事件。
• 第四十條　申辦者提前終止或暫停一項臨床試驗須迅速通知研究者、倫理委員會和國家藥品監督管理局，並述明理由。
• 第四十一條　申辦者向國家藥品監督管理局遞交試驗的總結報告，或提出終止試驗的報告及其理由。
• 第四十二條　申辦者應對臨床試驗中發生與試驗相關的損害或死亡的受試者提供保險，承擔治療的經濟補償，也應向研究者提供法律上與經濟上的擔保，但由醫療事故所致者除外。
• 第四十三條　研究者不遵從已批准的方案、藥品臨床試驗管理規範或有關法規進行臨床試驗時，申辦者應指出以求糾正，如情況嚴重或持續不改，則應終止研究者參加臨床試驗並向國家藥品監督管理局報告。
• 第四十四條　監查是為了保證臨床試驗中受試者的權益受到保障，試驗記錄與報告的數據準確、完整無誤，保證試驗遵循已批准的方案、藥品臨床試驗管理規範和有關法規。
• 第四十五條　監查員是申辦者與研究者之間的主要聯繫人。其人數取決於臨床試驗的複雜程度和參與試驗的醫療機構的數目。監查員應有適當的醫學、藥學或相關專業學歷，並經過必要的訓練，熟悉藥品臨床試驗管理規範和有關法規，熟悉有關試驗用藥品的臨床前和臨
• 床方面的信息以及臨床試驗方案及其相關的文件。
• 第四十六條　監查員應遵循標準操作規程，督促臨床試驗的進行，以保證臨床試驗按方案執行。具體內容包括：

（一）在試驗前確認試驗承擔單位已具有適當的條件，包括人員配備與訓練各種與試驗有關的檢查，實驗室設備齊全，工作情況良好，估計有足夠數量的受試者，參與研究人員熟悉試驗方案中的要求。

（二）在試驗前、中、後期監查試驗承擔單位和研究者，以確認在試驗前取得所有受試者的知情同意書，了解受試者的入選率及試驗的進展狀況。確認所有數據的記錄與報告正確完整，每次訪視後作一書面報告遞送申辦者，報告應述明監查日期、時間、監查員姓名、監查的發現以及對錯誤、遺漏作出的糾正等。

（三）確認所有病例報告表填寫正確，並與原始資料一致。所有錯誤或遺漏均已改正或註明，經研究者簽名並註明日期。每一受試者的劑量改變、治療變更、合併用藥、間發疾病、失訪、檢查遺漏等均應確認並記錄。核實入選受試者的退出與失訪須在病例報告表中予以說明。

（四）確認所有不良事件均應記錄在案，嚴重不良事件在規定時間內作出報告並記錄在案。

（五）核實試驗用藥品是否按照有關法規進行供應、儲藏、分發、收回，並做相應的記錄。

（六）協助研究者進行必要的通知及申請事宜，向申辦者報告試驗數據和結果。

第八章　記錄與報告

• 第四十七條　病例報告表是臨床試驗中臨床資料的記錄方式。每位受試者在試驗中的有關資料均應記錄於預先按試驗要求而設計的病例報告表中。研究者應確保將任何觀察與發現均正確而完整地記錄於病例報告表上，記錄者應在表上簽名。病例報告表作為原始資料，不得更改。作任何更正時不得改變原始記錄，只能採用附加敘述並說明理由，由作出更改的研究者簽名並註明日期。複製病例報告表副本時不能對原始記錄作任何更動。臨床試驗中各種實驗室數據均應記錄或將原始報告粘貼在病例報告表上，在正常範圍內的數據也應記錄。對

顯著偏離或在臨床可接受範圍以外的數據須加以核實，由研究者作必要的說明。各檢測項目必須註明所採用的計量單位。研究者應有一份受試者的編碼和確認記錄，此記錄應保密。

• 第四十八條　臨床試驗總結報告應與試驗方案一致，內容包括：

（一）不同治療組間的基本情況比較，以確定可比性。

（二）隨機進入各治療組的實際病例數，分析中途剔除的病例及剔除理由。

（三）用文字及圖、表、試驗參數和P值表達各治療組的有效性和安全性。

（四）計算各治療組間的差異和可信限，並對各組統計值的差異進行統計檢驗。

（五）多中心試驗中評價療效時，應考慮中心間存在的差異及其影響。

（六）對嚴重不良事件報告表的評價和討論。

（七）上述資料的綜合分析及結論。

• 第四十九條　臨床試驗中的資料均須按規定保存（附錄3）及管理。研究者應保存臨床試驗資料至臨床試驗終止後五年。申辦者應保存臨床試驗資料至試驗藥品被批准上市後五年。

第九章　統計分析與數據處理

• 第五十條　在臨床試驗的統計結果的表達及分析過程中都必須採用規範的統計學分析方法，並應貫徹於臨床試驗始終。各階段均需有熟悉生物統計學的人員參與。臨床試驗方案中要寫明統計學處理方法，此後任何變動必須在臨床試驗總結報告中述明並說明其理由。若需作中期分析，應說明理由及程序。統計分析結果應着重表達臨床意義，對治療作用的評價應將可信限與顯著性檢驗的結果一併考慮。對於遺漏、未用或多餘的資料須加以說明，臨床試驗的統計報告必須與臨床試驗總結報告相符。
• 第五十一條　數據管理的目的在於把得自受試者的數據迅速、完整、無誤地納入報告，所有涉及數據管理的各種步驟均需記錄在案，以便對數據質量及試驗實施進行檢查。用適當的標準操作規程保證數據庫的保密性，應具有計算機數據庫的維護和支持程序。開始試驗前需設計可被計算機閱讀與輸入的臨床報告表及相應的計算機程序。
• 第五十二條　臨床試驗中受試者分配必須按試驗設計確定的隨機方案進行，每名受試者的密封代碼應由申辦者或研究者保存。設盲試驗應在方案中表明破盲的條件和執行破盲的人員。在緊急情況下，允許對個別受試者破盲而了解其所接受的治療，但必須在病例報告表上述明理由。

第十章　試驗用藥品的管理

• 第五十三條　試驗用藥品不得在市場上經銷。
• 第五十四條　 試驗用藥品的使用記錄應包括數量、裝運、遞送、接受、分配、應用後剩餘藥品的回收與銷毀等方面的信息。
• 第五十五條　臨床試驗用藥品的使用由研究者負責，研究者必須保證所有試驗用藥品僅用於該臨床試驗的受試者，其劑量與用法應遵照試驗方案，剩餘的藥品退回申辦者，上述過程需由專人負責並記錄在案。研究者不得把試驗用藥品轉交任何非臨床試驗參加者。
• 第五十六條　申辦者負責對臨床試驗用的所有藥品作適當的包裝與標籤，並標明為臨床試驗專用。在雙盲臨床試驗中，研究中的試驗用藥品與對照藥品或安慰劑在外形、氣味、包裝、標籤和其他特徵上均應一致。
• 第五十七條　監查員負責對試驗用藥品的供給、使用、儲藏及剩餘藥品的處理過程進行檢查。

第十一章　質量保證

• 第五十八條　申辦者及研究者均應採用標準操作規程，以保證臨床試驗的質量控制和質量保證系統的實施。
• 第五十九條　臨床試驗中所有觀察結果和發現都應加以核實，以保證數據的可靠性，確保臨床試驗中各項結論來源於原始數據。在數據處理的每一階段必須採用質量控制，以保證所有數據可靠，處理正確。
• 第六十條　藥品監督管理部門、申辦者可委託稽查人員對臨床試驗進行系統性檢查，以判定試驗的執行是否與試驗方案相符，報告的數據是否與各臨床參加單位的記錄一致，即病例報告表報告或記錄的數據是否與病案或其他原始記錄相同。稽查應由不直接涉及該臨床試驗的人員執行。
• 第六十一條　藥品監督管理部門應對研究者與申辦者在實施試驗中各自的任務與執行狀況進行視察。參加臨床試驗的醫療機構和實驗室所有資料(包括病案)及文件均應準備接受藥品監督管理部門的視察。

第十二章　多中心試驗

• 第六十二條　多中心試驗是由多位研究者按同一試驗方案在不同地點和單位同時進行的臨床試驗。各中心同期開始與結束試驗。多中心試驗由一位主要研究者總負責，並作為臨床試驗各中心間的協調研究者。
• 第六十三條　多中心試驗比單中心試驗在組織進行方面更為複雜，其計劃和實施中要考慮到以下各點：

（一）試驗方案及其附件由各中心的主要研究者共同討論後制定，經申辦者同意，倫理委員會批准後執行。

（二）在臨床試驗開始時及進行的中期應組織研究者會議。

（三）各中心同期進行臨床試驗。

（四）各中心臨床試驗樣本量大小應符合統計學要求。

（五）保證在不同中心以相同程序管理試驗用藥品，包括分發和儲藏。

（六）根據同一試驗方案培訓參加該試驗的研究者。

（七）建立標準化的評價方法，試驗中所採用的實驗室和臨床評價方法均應有統一的質量控制，或由中心實驗室進行。

（八）數據資料應集中管理與分析，建立數據傳遞與查詢程序。

（九）保證各試驗中心研究者遵從試驗方案，包括在違背方案時終止其參加試驗。

（十）加強監查員的職能。

（十一）臨床試驗結束後，起草總結報告。

• 第六十四條　多中心試驗根據參加試驗的中心數目和試驗的要求及對試驗用藥品的了解程度應建立管理系統，包括應建立協調委員會，負責整個試驗的實施，並與國家藥品監督管理局保持聯繫。

第十三章　附則

• 第六十五條　本規範由國家藥品監督管理局負責修訂，解釋。
• 第六十六條　本規範自頒布之日起施行。